ANSM - Mis à jour le : 08/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.

Après reconstitution, chaque mL de la solution contient 10 mg de voriconazole.

Après reconstitution, une dilution supplémentaire est nécessaire avant administration.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon contient 88,74 mg de sodium.

Chaque flacon contient 2 400 mg d’hydroxypropylbétadex.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé lyophilisée.

pH : 5,0 - 7,0

Osmolalité : 530 mOsm / kg ± 10%

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :

Traitement des aspergilloses invasives.

Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.

Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.

Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

VORICONAZOLE STRAGEN doit être principalement administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d'administrer VORICONAZOLE STRAGEN à une vitesse maximale de 3 mg/kg/heure pendant 1 à 3 heures.

VORICONAZOLE STRAGEN est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 50 mg et 200 mg.

Traitement

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de VORICONAZOLE STRAGEN, afin d’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

*Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition au long cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les données cliniques pour établir l'innocuité de l'hydroxypropylbétadex administré par voie intraveineuse dans le traitement à long terme sont limitées (voir rubrique 5.2).

Adaptation de la dose (Adultes)

Si le patient ne tolère pas le traitement par voie intraveineuse à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration par voie orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne tolère pas le traitement à ces doses plus élevées, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)

Pour les jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg), la dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car leur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids)

La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg. Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg.

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité d’emploi et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essais cliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les données cliniques pour établir l'innocuité de l'hydroxypropylbétadex administré par voie intraveineuse dans le traitement à long terme sont limitées (voir rubrique 5.2).

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au Traitement curatif et à la Prophylaxie

Adaptation posologique

Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événements indésirables liés au traitement. En cas d’évènements indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne ou la rifabutine peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse, deux fois par jour, voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, l'hydroxypropylbétadex. Chez ces patients, le voriconazole par voie orale doit être privilégié, sauf si l’évaluation du rapport risque/bénéfice justifie l’administration de la forme intraveineuse pour le patient.

Il convient de surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et, en cas d’augmentation, il convient d’envisager le relais par la forme orale (voir rubrique 5.2). L'administration chez des patients qui ne sont pas sous hémodialyse n'est pas recommandée.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. Une hémodialyse de quatre heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Le véhicule intraveineux, l'hydroxypropylbétadex, est hémodialysé à une clairance de 37,5 ± 24 mL/min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d’entretien chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité de voriconazole chez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Les données cliniques pour établir l'innocuité de l'hydroxypropylbétadex administré par voie intraveineuse chez les patients pédiatriques sont limitées.

Mode d’administration

VORICONAZOLE STRAGEN doit être reconstitué et dilué (voir rubrique 6.6) avant d’être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas injecter en bolus.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide, la quinidine ou l’ivabradine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également responsable d’une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante du voriconazole avec le naloxégol, un substrat du CYP3A4, car une augmentation des concentrations plasmatiques de naloxégol peut précipiter les symptômes de sevrage des opioïdes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante du voriconazole avec le tolvaptan car les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le voriconazole augmentent significativement les concentrations plasmatiques du tolvaptan (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante du voriconazole avec la lurasidone car des augmentations significatives de l’exposition à la lurasidone peuvent entraîner des effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le vénétoclax au début du traitement et pendant la phase de titration de dose de vénétoclax car le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques de vénétoclax et d’augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Il convient d’être prudent en cas d’administration de VORICONAZOLE STRAGEN chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).

Durée du traitement

La durée du traitement avec la forme intraveineuse ne devra pas dépasser 6 mois (voir rubrique 5.3).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que :

· Allongement du QTc congénital ou acquis ;

· Cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque ;

· Bradycardie sinusale ;

· Présence d’arythmie symptomatique ;

· Médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, principalement flush et nausées, ont été observées lors de l’administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l’arrêt du traitement pourra être envisagé (voir rubrique 4.8).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique chez les patients recevant VORICONAZOLE STRAGEN. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par VORICONAZOLE STRAGEN et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par VORICONAZOLE STRAGEN doit être interrompu, à moins que l’évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables cutanés graves :

· Phototoxicité

Voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles qu’éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il existe un risque potentiel accru de réactions cutanées/toxicité en cas d'utilisation concomitante d'agents photosensibilisants (par exemple, le méthotrexate, etc.). Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par Voriconazole et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez des patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt de Voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par Voriconazole est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. Voriconazole doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à long terme).

· Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell), et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) pouvant menacer le pronostic vital ou d’issue fatale, ont été rapportés suite à l’utilisation du voriconazole. En cas d’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et voriconazole doit être interrompu si les lésions progressent.

Événements cortico-surrénaliens

Des cas réversibles d’insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant des azolés, dont le voriconazole. Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des patients recevant des azolés avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des azolés sans corticostéroïdes, l’insuffisance cortico-surrénalienne est liée à l’inhibition directe de la stéroïdogenèse par les azolés. Chez les patients prenant des corticostéroïdes, l’inhibition de leur métabolisme par le CYP3A4 associée au voriconazole peut entraîner un excès de corticostéroïdes et une suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5). Un syndrome de Cushing avec et sans insuffisance cortico-surrénalienne ultérieure a également été rapporté chez des patients recevant du voriconazole simultanément avec des corticostéroïdes.

Les patients sous traitement au long cours par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l’arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés du fait qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et symptômes du syndrome de Cushing ou d’une insuffisance cortico-surrénalienne.

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition au Voriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés liés à un traitement par Voriconazole à long terme (voir rubrique 4.8).

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt du Voriconazole doit être envisagé après avis pluridisciplinaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables visuels

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables rénaux

Des cas d’insuffisance rénale aigue ont été observés chez des patients atteints de pathologies graves traités par voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aigüe (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par voriconazole. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, même après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Glasdégib (substrat du CYP3A4)

Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole augmente les concentrations plasmatiques de glasdégib et augmente le risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5). Si l’administration concomitante ne peut être évitée, il est recommandé d’effectuer fréquemment une surveillance ECG.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase (substrat du CYP3A4)

Il est attendu que l’administration concomitante de voriconazole avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase métabolisés par le CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et le risque d’effets indésirables. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la posologie de l’inhibiteur de la tyrosine kinase et une surveillance clinique étroite sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après la publication d’une étude indépendante, l’administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC0_-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la C_max et de l’ASC_τ du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Teneur en sodium

Ce médicament contient 88,74 mg de sodium. Ce médicament contient 88,74 mg de sodium par dose de flacon, soit l'équivalent de 4,44 % de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS pour le sodium. La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 26,62 % de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS pour le sodium.

VORICONAZOLE STRAGEN est considéré comme riche en sodium. Ceci doit être particulièrement pris en compte pour ceux qui suivent un régime pauvre en sel.

Hydroxypropylbétadex

Chez les enfants de moins de 2 ans, la fonction glomérulaire inférieure peut protéger contre la toxicité rénale, mais peut entraîner une augmentation des taux sanguins de cyclodextrines.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, une accumulation de cyclodextrines peut survenir.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substances métabolisées par le CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 bien que l’augmentation de l’ASC dépende du substrat (voir le tableau ci-dessous).

Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. L’administration concomitante est contre-indiquée lorsqu’il existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide et l’ivabradine), (voir ci-dessous et rubrique 4.3).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette 80 - 125 %. L’astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASC_τ, ASC_t et ASC_0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l’infini.

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation de VORICONAZOLE STRAGEN chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VORICONAZOLE STRAGEN.

Fertilité

Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

VORICONAZOLE STRAGEN a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une banque de données globales incluant plus de 2 000 sujets (dont 1 603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction de l’âge, la race ou le sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1 873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques dans le traitement (1 603) et dans la prophylaxie (270), par classe d’organes.

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :

* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation

** La catégorie de fréquence est basée sur une étude observationnelle utilisant des données en conditions réelles provenant de sources de données secondaires en Suède.

¹ Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

² Y compris purpura thrombopénique immun.

³ Y compris raideur de la nuque et tétanie.

⁴ Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.

⁵ Y compris akathisie et parkinsonisme.

⁶ Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

⁷ Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique 4.4.

⁸ Voir rubrique 4.4.

⁹ Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

¹⁰ Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.

¹¹ Y compris œdème périorbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles

Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé que ces effets s’atténuaient en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère ; elles n’ont que rarement entrainé un arrêt du traitement et n’étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine.

Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entrainé une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sous Voriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) (rare), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4).

Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par VORICONAZOLE STRAGEN doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez les patients traités par VORICONAZOLE STRAGEN au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1 768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.

Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entrainé la mort (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains, ont été observées, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sueurs, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausée, prurit et rash. Les symptômes sont apparus dès la mise en place de la perfusion (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1).

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 mL/min. Le véhicule intraveineux, l'hydroxypropylbétadex, est hémodialysé à une clairance de 37,5 ± 24 mL/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et l'hydroxypropylbétadex de l’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques ; dérivés triazolés, code ATC : J02AC03.

Mécanisme d’action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P-450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2 425 ng/mL (écart interquartile : 1193 à 4 380 ng/mL) et de 3 742 ng/mL (écart interquartile : 2 027 à 6 302 ng/mL). Aucune relation positive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la posologie n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

Efficacité et sécurité clinique

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L’efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponse partielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp. y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp. y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète, voir ci-dessous le paragraphe Expérience Clinique) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioïdes immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp. y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladio phialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 μg/mL.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Concentrations critiques

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d’isoler et d’identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’homme sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.

Cependant, l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n’est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les concentrations critiques établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Concentrations critiques EUCAST

Expérience clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en termes de survie comparés à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.

Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (écart : 2 - 85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (écart : 2 - 232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant l’arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’environ 100 %).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

Candidémies chez les patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et cinq inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour lesquels aucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.

Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateur à chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

Infections réfractaires graves à Candida :

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d’efficacité clinique.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’un organisme y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d’entre eux, le traitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives - Efficacité chez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le Succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l’étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l’étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :

* Critère principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation

Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère principal de l’étude, c’est-à-dire le Succès de la prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

LAM

* Critère principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation

Conditionnement myéloablatif

* Critère principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation

Prophylaxie secondaire des IFI - Efficacité chez les receveurs d’une GCSH avec antécédents d’IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d’une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le critère principal de l’étude était le taux de survenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 % (28/40) à un an.

Durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose œsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans.

Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.

Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc

Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1 200 et 1 600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 msec et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’a eu d’allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire) correspondent à celles observées chez des sujets sains.

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l’exposition (ASC_τ) par 2,5. La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des patients.

L'innocuité à long terme de l'hydroxypropylbétadex chez les hommes est limitée à 21 jours (250 mg/kg/jour).

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graisses réduit la C_max et l’ASC_τ de 34 et 24 % respectivement.

L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est d’environ 4,6 L/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.

Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple, 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d’être des métaboliseurs lents.

Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASC_τ) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en cas d’administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d’administrations orales répétées. La plus grande partie (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’administration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.

La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’élimination ne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Sexe

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la C_max et l’ASC_τ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans) aucune différence significative de la C_max et de l’ASC_τ n’a été observée entre les femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Sujets âgés

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la C_max et l’ASC_τ des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de C_max et d’ASC_τ n’a été enregistrée chez les sujets féminins sains que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18 – 45 ans).

Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études pharmacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité interindividuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASC_τ) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg.

Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.

La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le profil pharmacocinétique de l'hydroxypropylbétadex, un ingrédient de la formulation intraveineuse de voriconazole, a une demi-vie courte de 1 à 2 heures, et ne démontre aucune accumulation après administration de doses quotidiennes successives. Chez les sujets en bonne santé et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère, la majorité (> 85 %) d'une dose de 8 g d'hydroxypropylbétadex. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, les valeurs de demi-vie ont augmenté par rapport aux valeurs normales d'environ deux, quatre et six fois, respectivement. Chez ces patients, des infusions successives peuvent provoquer une accumulation d'hydroxypropylbétadex avant d'atteindre un état stable. L'hydroxypropylbétadex est éliminé par hémodialyse, avec un dégagement de 37,5 ± 24 mL/min.

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d’une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’insuffisance hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASC_τ est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l’organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lors d’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’homme, comme avec d’autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité.

Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail, et a entrainé une dystocie avec une mortalité maternelle importante, et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol et correspondent à ceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration de voriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxypropylbétadex, chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités  

VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le même cathéter simultanément à d’autres injectables intraveineux. Lorsque la perfusion de VORICONAZOLE STRAGEN est terminée, la ligne peut être utilisée pour l’administration d’autres injectables intraveineux.

Produits sanguins et solutions concentrées d’électrolytes en perfusion de courte durée : Les perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigées avant d'initier un traitement par le voriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4) VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être administré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentrée d’électrolytes en perfusion de courte durée, même si les deux perfusions sont administrées via deux lignes séparées.

Perfusion de nutrition parentérale totale : Une perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) ne doit pas être interrompue quand elle est prescrite avec VORICONAZOLE STRAGEN, mais elle doit être perfusée via une ligne séparée. Si une perfusion est administrée via un cathéter multiple lumières, la perfusion de nutrition parentérale doit être administrée via une lumière différente de celle utilisée pour VORICONAZOLE STRAGEN. VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être dilué avec une perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

La stabilité physique et chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 72 heures à 25 °C et à 2 °C - 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à moins que la reconstitution n’ait eu lieu dans des conditions d’aseptise contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Chaque boîte contient 1 flacon.

Flacon en verre Type I transparent de 25 mL avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris et capsule en aluminium avec joint en plastique rouge flip-off.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La poudre est reconstituée à l’aide de 19 mL d’eau pour préparations injectables ou de 19 mL de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %), fournissant un volume total utilisable de 20 mL d’une solution limpide à 10 mg/mL de voriconazole. Jeter le flacon de VORICONAZOLE STRAGEN si le vide n'aspire pas le diluant dans le flacon. Il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 20 mL (non automatique) pour être sûr que la quantité exacte (19,0 mL) d’eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium pour perfusion (9 mg/mL [0,9 %]) est délivrée.

Ce médicament est seulement à usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N’utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.

Pour l’administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution à diluer reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir tableau ci-dessous), pour obtenir la solution finale de voriconazole contenant 0,5 à 5 mg/mL.

Volume requis de solution à diluer VORICONAZOLE STRAGEN à 10 mg/mL

La solution reconstituée peut être diluée avec :

Solution injectable à 9 mg/mL (0,9 %) de chlorure de sodium.

Solution de Ringer Lactate pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose et solution de Ringer Lactate pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour injection.

Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose et à 9 mg/mL (0,9 %) de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

La compatibilité de VORICONAZOLE STRAGEN avec des diluants autres que ceux décrits ci-dessus ou à la rubrique 6.2 est inconnue.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

STRAGEN FRANCE

30 RUE EDOUARD NIEUPORT

69008 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 152 1 5 : Flacon en verre (type I) de 25 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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ANSM - Mis à jour le : 08/02/2024

Dénomination du médicament

VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

voriconazole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de la maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. QU’EST-CE QUE VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques ; dérivés triazolés, code ATC : J02AC03.

VORICONAZOLE STRAGEN contient la substance active voriconazole. VORICONAZOLE STRAGEN est un médicament antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance de champignons qui provoquent ces infections.

Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :

· une aspergillose invasive (un type d’infection fongique due à Aspergillus sp.),

· une candidémie (autre type d’infection fongique due à Candida sp.) chez les patients non

· neutropéniques (patients n’ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang),

· des infections invasives graves à Candida sp. quand le champignon est résistant au fluconazole (autre médicament antifongique),

· des infections fongiques graves à Scedosporium sp. ou à Fusarium sp. (2 espèces différentes de champignons).

VORICONAZOLE STRAGEN est destiné aux patients atteints d’infections fongiques s’aggravant et pouvant menacer le pronostic vital.

Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.

Ce produit doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  

N’utilisez jamais VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au voriconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Les médicaments suivants ne doivent en aucun cas être pris pendant votre traitement par VORICONAZOLE STRAGEN :

· Terfénadine (utilisé pour traiter l’allergie)

· Astémizole (utilisé pour traiter l’allergie)

· Cisapride (utilisé pour les problèmes d’estomac)

· Pimozide (utilisé pour traiter certaines maladies mentales)

· Quinidine (utilisé pour les battements de cœur irréguliers)

· Ivabradine (utilisé pour les symptômes d’insuffisance cardiaque chronique)

· Rifampicine (utilisé pour le traitement de la tuberculose)

· Efavirenz (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, une fois par jour

· Carbamazépine (utilisé pour le traitement des crises d’épilepsie)

· Phénobarbital (utilisé pour traiter les insomnies sévères et les crises d’épilepsie)

· Alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine ; utilisés pour le traitement de la migraine)

· Sirolimus (utilisé chez les patients qui ont reçu une greffe)

· Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, deux fois par jour

· Millepertuis (Hypericum perforatum), contenu dans des préparations à base de plantes

· Naloxégol (utilisé pour traiter la constipation spécifiquement provoquée par des médicaments pour traiter la douleur appelés opioïdes, [par exemple, morphine, oxycodone, fentanyl, tramadol, codéine])

· Tolvaptan (utilisé pour traiter l’hyponatrémie [faible taux de sodium dans votre sang] ou pour ralentir le déclin de la fonction rénale chez les patients présentant une polykystose rénale)

· Lurasidone (utilisée pour traiter la dépression)

· Vénétoclax (utilisé pour traiter les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique-LLC).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion si :

· vous avez déjà eu une réaction allergique à d’autres médicaments azolés.

· vous souffrez ou avez souffert d’une maladie du foie. Si c’est le cas, le médecin pourrait vous prescrire une dose plus faible de Voriconazole STRAGEN. Votre médecin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par VORICONAZOLE STRAGEN en pratiquant des analyses de sang.

· vous avez une cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque), des battements de cœur irréguliers, un rythme du cœur ralenti ou une anomalie détectée à l’électrocardiogramme (ECG), appelée « Syndrome du QTc Long ».

Vous devez éviter toute exposition au soleil pendant votre traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil et d’utiliser de la crème solaire ayant un indice de protection (IP) élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil. Cela peut être aggravé par d’autres médicaments qui sensibilisent la peau à la lumière du soleil, comme le méthotrexate. Ces précautions s’appliquent également aux enfants.

Pendant votre traitement par VORICONAZOLE STRAGEN :

· Informez immédiatement votre médecin :

o si vous prenez un coup de soleil

o si une éruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau ou en cas de douleur osseuse

Si vous présentez des problèmes de peau comme décrits ci-dessus, votre médecin peut vous adresser à un dermatologue qui, après vous avoir vu en consultation, peut décider qu’il est important de vous revoir régulièrement. Il existe un faible risque de développer un cancer de la peau lors de l’utilisation de VORICONAZOLE STRAGEN sur une longue durée.

Si vous présentez des signes d’« insuffisance cortico-surrénalienne », c’est-à-dire si les glandes surrénales ne produisent pas des quantités suffisantes de certaines hormones stéroïdiennes telles que le cortisol, ce qui peut entraîner des symptômes tels que : fatigue chronique ou de longue durée, faiblesse musculaire, perte d’appétit, perte de poids, douleurs abdominales, informez-en votre médecin.

Si vous présentez des signes du « syndrome de Cushing », où l’organisme produit trop de cortisol, une hormone pouvant entraîner des symptômes tels que : prise de poids, bosse graisseuse entre les épaules, un visage arrondi, assombrissement de la peau du ventre, des cuisses, des seins et des bras, amincissement de la peau, propension aux ecchymoses, un taux de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), pilosité excessive, transpiration excessive, veuillez en informer votre médecin.

Votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang.

Enfants et adolescents

VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 2 ans.

Autres médicaments et VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Certains médicaments pris en même temps que VORICONAZOLE STRAGEN peuvent modifier l'action de VORICONAZOLE STRAGEN ou VORICONAZOLE STRAGEN peut affecter la manière dont ils agissent.

Avertissez votre médecin si vous prenez le médicament suivant car il faut éviter, dans la mesure du possible de prendre VORICONAZOLE STRAGEN avec :

· Ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 100 mg deux fois par jour

· Glasdégib (utilisé pour le traitement du cancer) – si vous devez prendre ces deux médicaments, votre médecin devra surveiller fréquemment votre rythme cardiaque.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un traitement simultané avec VORICONAZOLE STRAGEN doit être évité dans la mesure du possible. Un ajustement de la posologie de voriconazole pourra être nécessaire :

· Rifabutine (utilisé pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, votre formulation sanguine et les effets indésirables pouvant être liés à la prise de rifabutine devront être surveillés.

· Phénytoïne (utilisé pour le traitement de l’épilepsie). Si vous êtes déjà traité par la phénytoïne, votre concentration sanguine de phénytoïne devra être surveillée pendant votre traitement par VORICONAZOLE STRAGEN et votre dose pourra être adaptée.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un ajustement de la posologie ou une surveillance peuvent être nécessaire afin de vérifier que ces médicaments et/ou VORICONAZOLE STRAGEN ont toujours l’effet recherché :

· Warfarine et autres anticoagulants (par exemple phenprocoumone, acénocoumarol, utilisés pour ralentir la coagulation du sang)

· Ciclosporine (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)

· Tacrolimus (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe)

· Sulfonylurées (par exemple tolbutamide, glipizide, glyburide) (utilisés chez les diabétiques)

· Statines (par exemple atorvastatine, simvastatine) (utilisés pour faire baisser le taux de cholestérol)

· Benzodiazépines (par exemple midazolam, triazolam) (utilisés pour traiter les insomnies sévères et le stress)

· Oméprazole (utilisé pour le traitement des ulcères)

· Contraceptifs oraux (si vous prenez simultanément VORICONAZOLE STRAGEN et des contraceptifs oraux, vous pouvez avoir des effets indésirables comme des nausées et des troubles menstruels)

· Alcaloïdes de la pervenche (par exemple vincristine et vinblastine) (utilisés pour le traitement du cancer)

· Inhibiteurs de la tyrosine kinase (par exemple axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) (utilisés pour le traitement du cancer)

· Trétinoïne (utilisée pour le traitement de la leucémie)

· Indinavir et les autres inhibiteurs de la protéase du VIH (utilisés pour le traitement du VIH)

· Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple éfavirenz, délavirdine, névirapine) (utilisés pour le traitement du VIH) (certaines doses d'éfavirenz NE peuvent PAS être prises en même temps que Voriconazole STRAGEN)

· Méthadone (utilisée pour traiter la dépendance à l’héroïne)

· Alfentanil et fentanyl et autres opiacés d’action rapide tels que sufentanil (utilisés comme antidouleurs lors d'interventions chirurgicales)

· Oxycodone et autres opiacés d’action longue tels que hydrocodone (utilisés pour les douleurs modérées à intenses)

· Anti-Inflammatoires non stéroïdiens (par exemple ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour le traitement des douleurs et de l’inflammation)

· Fluconazole (utilisé contre les infections fongiques)

· Evérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein à un stade avancé et chez les patients transplantés)

· Létermovir (utilisé pour prévenir la maladie à cytomégalovirus [CMV] après une greffe de moelle osseuse)

· Ivacaftor : utilisé pour traiter la mucoviscidose

· Flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes)

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’avis contraire de votre médecin. Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace. Si vous tombez enceinte au cours d’un traitement par VORICONAZOLE STRAGEN, contactez immédiatement votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

VORICONAZOLE STRAGEN peut troubler la vue ou accroître de manière gênante votre sensibilité à la lumière. Si c’est le cas, ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines. Contactez votre médecin si vous constatez ce type de réaction.

VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient 88,74 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par dose de flacon. Cela équivaut à 4,44 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez besoin de 5 flacons ou plus par jour pendant une période prolongée, en particulier si l’on vous a conseillé de suivre un régime pauvre en sel (sodium).

VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion contient de l’hydroxypropylbétadex

Si vous avez une maladie rénale, consultez votre médecin avant de recevoir ce médicament.

3. COMMENT UTILISER VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin déterminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d’infection dont vous souffrez.

Votre médecin pourrait changer la dose en fonction de votre état.

La dose recommandée chez les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante :

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut diminuer la dose quotidienne à 3 mg/kg deux fois par jour.

Le médecin peut décider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose légère à modérée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante :

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne.

VORICONAZOLE STRAGEN poudre pour solution pour perfusion sera reconstituée et diluée à la concentration correcte par le pharmacien ou l’infirmier/ère de l’hôpital (Voir à la fin de cette notice pour plus d’informations).

Le médicament vous sera administré par perfusion intraveineuse (dans une veine) à une vitesse maximale de 3 mg/kg par heure et pendant 1 à 3 heures.

Si vous ou votre enfant prenez VORICONAZOLE STRAGEN en prévention d’infections fongiques, votre médecin pourra arrêter VORICONAZOLE STRAGEN si vous ou votre enfant développez des effets indésirables liés au traitement.

Si vous oubliez d’utiliser VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

Comme vous recevrez ce médicament sous surveillance médicale étroite, il est improbable qu’une dose soit oubliée. Toutefois, si vous pensez que c’est le cas, informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez d’utiliser VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

Le traitement par VORICONAZOLE STRAGEN durera aussi longtemps que votre médecin le conseillera ; cependant la durée de traitement par perfusion ne devra pas être de plus de 6 mois.

Les patients dont le système immunitaire est affaibli ou dont l’infection est grave peuvent avoir besoin d’un traitement au long cours afin d’empêcher le retour de l’infection. Dès que votre état s’améliorera, vous pourrez passer d’un traitement intraveineux à un traitement par comprimés.

Si votre médecin décide d'arrêter le traitement par VORICONAZOLE STRAGEN, il n'est pas attendu que vous ressentiez d'effet particulier.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

S’il s’en produit, la plupart seront probablement mineurs et passagers.

Toutefois, certains peuvent être graves et nécessiter une surveillance médicale.

Effets indésirables graves - arrêtez de prendre VORICONAZOLE STRAGEN et consultez un médecin immédiatement en cas de :

· Eruption cutanée

· Jaunisse ; changements dans les tests sanguins de la fonction hépatique

· Pancréatite (inflammation du pancréas)

Autres effets indésirables

Très fréquents : peuvent toucher plus de 1 personne sur 10

· Atteintes visuelles (modification de la vision, y compris vision trouble, altération de la vision des couleurs, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, vision oscillante, apparition d'étincelles, aura visuelle, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, perte d'une partie du champ visuel habituel, taches devant les yeux)

· Fièvre

· Eruptions cutanées étendues

· Nausées, vomissements, diarrhée

· Maux de tête

· Gonflement des extrémités

· Douleurs à l’estomac

· Difficultés à respirer

· Elévation des enzymes hépatiques

Fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10

· Inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, faiblesse

· Diminution, y compris sévère, de certains types de globules rouges (parfois d’origine immunitaire) et/ou blancs (parfois accompagnée de fièvre), diminution du nombre des cellules sanguines appelées plaquettes qui permettent la coagulation du sang

· Faible taux de sucre dans le sang, faible taux de potassium dans le sang, faible taux de sodium dans le sang

· Anxiété, dépression, confusion, agitation, incapacité à trouver le sommeil, hallucinations

· Crises d’épilepsie, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou sensations anormales sur la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, sensations vertigineuses

· Saignement dans les yeux

· Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de cœur très rapides ou très lents, syncope

· Pression artérielle basse, phlébite (formation de caillots sanguins dans les veines)

· Difficulté aiguë à respirer, douleur dans la poitrine, gonflement du visage (bouche, lèvres et contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons

· Constipation, indigestion, inflammation des lèvres

· Jaunisse, inflammation et lésion du foie

· Eruptions cutanées pouvant conduire à la formation importante de vésicules et à un décollement de la peau caractérisé par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes, rougeur de la peau

· Démangeaisons

· Chute de cheveux

· Mal de dos

· Insuffisance rénale, sang dans les urines, modifications des tests de la fonction rénale

· Coup de soleil ou réaction cutanée sévère faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil

· Cancer de la peau

Peu fréquents : peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100

· Syndrome pseudo-grippal, irritation et inflammation du tractus gastro-intestinal, inflammation du tractus gastro-intestinal provoquant une diarrhée associée à la prise d’antibiotiques, inflammation des vaisseaux lymphatiques

· Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l’abdomen et recouvre les organes abdominaux

· Gonflement des ganglions lymphatiques (parfois douloureux), défaillance de la moelle osseuse, augmentation du nombre d’éosinophiles

· Diminution du fonctionnement des glandes surrénales, glande thyroïde pas assez active (hypothyroïdie)

· Trouble cérébral, symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, lésion nerveuse entraînant un engourdissement, une douleur, un picotement ou une sensation de brûlure des mains et des pieds

· Problèmes d’équilibre ou de coordination

· Œdème cérébral

· Vision double, problèmes oculaires graves incluant : douleur et inflammation des yeux et des paupières, mouvements anormaux des yeux, nerf optique abimé entraînant un handicap visuel, gonflement de la papille optique

· Diminution de la sensibilité au toucher

· Sensations anormales du goût

· Difficultés auditives, bourdonnements dans les oreilles, vertiges

· Inflammation de certains organes internes : pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de la langue

· Augmentation de la taille du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires

· Inflammation des articulations, inflammation des veines sous la peau (pouvant être associée à la formation d’un caillot sanguin)

· Inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésion des reins

· Fréquence cardiaque très rapide ou pause dans les battements cardiaques, parfois accompagnée d’impulsions électriques erratiques

· Electrocardiogramme (ECG) anormal

· Augmentation du taux de cholestérol dans le sang, augmentation du taux d’urée dans le sang

· Réactions cutanées allergiques (parfois sévères), incluant une maladie de la peau entraînant des vésicules douloureuses et des ulcérations de la peau et des muqueuses, en particulier dans la bouche et mettant la vie en danger, inflammation de la peau, urticaire, rougeur de la peau et irritation, coloration rouge ou violette de la peau pouvant être causée par la diminution du nombre de plaquettes, eczéma

· Réaction au site de perfusion

· Réaction allergique ou réponse immunitaire exagérée

· Inflammation du tissu entourant les os

Rares : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000

· Somnolence au cours de la perfusion

· Glande thyroïde trop active (hyperthyroïdie)

· Détérioration de la fonction cérébrale liée à une complication grave d’une maladie hépatique

· Perte de la plupart des fibres du nerf optique, opacification de la cornée, mouvements involontaires des yeux

· Photosensibilité bulleuse

· Trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux périphérique

· Problèmes de rythme cardiaque ou de conduction cardiaque (mettant parfois la vie en danger)

· Réaction allergique mettant la vie en danger

· Troubles de la coagulation sanguine

· Réactions cutanées allergiques (parfois sévères) avec gonflement rapide (œdèmes) du derme, du tissu sous-cutané, de la muqueuse et des tissus sous-muqueux, plaques de peau épaisse et rouge qui démangent ou douloureuses avec desquamation argentée de la peau, irritation de la peau et des muqueuses, maladie de la peau mettant la vie en danger et entraînant le décollement de grandes parties de l'épiderme (la couche la plus superficielle de la peau) des couches plus profondes

· Petites plaques de peau sèches et squameuses, parfois épaisses et accompagnées d’excroissances ou de « cornes »

Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles) :

· Tâches de rousseurs et tâches pigmentées

Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée, mais qui doivent être signalés immédiatement à votre médecin :

· Plaques rouges, squameuses ou lésions de la peau en forme d’anneau qui peuvent être un symptôme d’une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux cutané

Des réactions pendant la perfusion sont survenues dans de rares cas avec VORICONAZOLE STRAGEN (y compris rougeur brusque du visage, fièvre, transpiration, accélération du rythme cardiaque et essoufflement). Votre médecin pourra arrêter la perfusion si ces réactions surviennent.

Comme VORICONAZOLE STRAGEN peut affecter le foie et les reins, votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang. Veuillez informer votre médecin si vous avez des douleurs à l'estomac ou si l’aspect de vos selles a changé.

Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez les patients traités par VORICONAZOLE STRAGEN au long cours.

Les coups de soleil ou les réactions cutanées sévères faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil ont été plus fréquemment observées chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des problèmes cutanés, votre médecin vous adressera peut-être à un dermatologue qui, après la consultation, pourra décider qu’il est important pour vous ou votre enfant d’être suivi régulièrement.

Des élévations des enzymes hépatiques ont également été observées plus fréquemment chez les enfants.

Si l’un de ces effets indésirables persiste ou devient gênant, informez-en votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation avant l'ouverture.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 72 heures à 25 °C et entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, une fois reconstitué, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. VORICONAZOLE STRAGEN reconstitué doit être dilué avec une solution pour perfusion compatible avant la perfusion (voir à la fin de cette notice pour plus d’informations).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion  

· La substance active est le voriconazole.

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole. Après reconstitution, chaque mL de solution contient 10 mg de voriconazole

· Les autres composants sont :

Hydroxypropylbétadex, chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Qu’est-ce que VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion se présente comme une poudre lyophilisée blanche à blanchâtre pour solution pour perfusion dans un flacon stérile en verre transparent (Type I) de 25 mL fermé par un bouchon en caoutchouc gris (chlorobutyle) et un capuchon en aluminium avec un bouchon en plastique rouge.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

STRAGEN FRANCE

30 RUE EDOUARD NIEUPORT

69008 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

STRAGEN FRANCE

30 RUE EDOUARD NIEUPORT

69008 LYON

Fabricant  

ANFARM HELLAS SA

320 09 SCHIMATARI VIOTIAS

GRECE

ou

PHARMATHEN SA

6, DERVENAKION STR.

153 51 PALLINI, ATTIKI

GRECE

ou

PHARMATHEN INTERNATIONAL SA

INDUSTRIAL PARK SAPES

RODOPI PREFECTURE, BLOCK NO5

69300 RODOPI

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont seulement destinées au médecin ou au professionnel médical :

Information sur la reconstitution et la dilution

VORICONAZOLE STRAGEN doit d’abord être reconstitué avec 19 mL d’eau pour préparations injectables ou 19 mL de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %) afin d’obtenir un volume extractible limpide de 20 mL contenant 10 mg/mL de voriconazole.

Jeter le flacon de VORICONAZOLE STRAGEN contenant la poudre pour solution pour perfusion si le vide n'aspire pas le diluant dans le flacon.

Il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 20 mL (non automatique) afin d’être sûr que la quantité exacte (19,0 mL) d’eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/mL (0,9 %) est prélevée.

Ajouter ensuite le volume requis de solution à diluer reconstituée dans une solution pour perfusion compatible recommandée mentionnée ci-dessous afin d’obtenir une solution finale de VORICONAZOLE STRAGEN contenant 0,5 à 5 mg/mL de voriconazole.

Ce médicament est seulement à usage unique et toute solution inutilisée doit être éliminée ; seules les solutions transparentes et exemptes de particules doivent être utilisées.

Ne pas injecter en bolus.

Conditions de conservation, voir rubrique 5 « COMMENT CONSERVER VORICONAZOLE STRAGEN 200 mg, poudre pour solution pour perfusion »

Volume requis de solution à diluer de VORICONAZOLE STRAGEN à 10 mg/mL

VORICONAZOLE STRAGEN est une substance lyophile stérile sans conservateur pour une dose unique. Par conséquent, d’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures, entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

La solution reconstituée de VORICONAZOLE STRAGEN doit être diluée avec une solution pour perfusion compatible, avant perfusion.

Solutions pour perfusion compatibles :

La solution reconstituée peut être diluée avec :

Solution injectable à 9 mg/mL (0,9 %) de chlorure de sodium.

Solution de Ringer Lactate pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose et solution de Ringer Lactate pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse.

Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

Solution à 5 % de glucose et à 9 mg/mL (0,9 %) de chlorure de sodium pour injection.

La compatibilité de VORICONAZOLE STRAGEN avec des diluants autres que ceux mentionnés ci-dessus (ou mentionnés au paragraphe « Incompatibilités ») n’est pas connue.

Incompatibilités :

VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être administré simultanément via la même ligne ou le même cathéter à d’autres injectables intraveineux, y compris pour nutrition parentérale (par exemple Aminofusine 10 % Plus).

Ne pas pratiquer de perfusion de produits sanguins en même temps que VORICONAZOLE STRAGEN.

La perfusion de nutrition parentérale totale peut être simultanée à la perfusion de VORICONAZOLE STRAGEN mais pas par le même cathéter ou canule.

VORICONAZOLE STRAGEN ne doit pas être dilué avec une solution à 4,2 % de bicarbonate de sodium pour perfusion.