ANSM - Mis à jour le : 15/06/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Sitagliptine (sous forme de chlorhydrate de sitagliptine).......................................................... 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ronde, biconvexe, d’environ 8 mm de diamètre, de couleur beige clair, présentant la mention « SG » gravée sur une face et « 50 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez les patients diabétiques adultes de type 2, SITAGLIPTINE ARROW est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie :

En monothérapie :

· chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée.

En bithérapie orale, en association avec :

· la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;

· un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, à la dose maximale tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée ;

· un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARγ) (thiazolidinedione), lorsque celui-ci est approprié et que son utilisation en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

En trithérapie orale, en association avec :

· un sulfamide hypoglycémiant et avec la metformine, lorsqu'une bithérapie avec ces médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;

· un agoniste des récepteurs PPARγ et avec la metformine, lorsque l'agoniste des récepteurs PPARγ est approprié et qu'une bithérapie avec ces médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

SITAGLIPTINE ARROW est également indiqué en addition à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie est de 100 mg de sitagliptine une fois par jour. En cas d’utilisation en association avec la metformine et/ou avec un agoniste des récepteurs PPARγ, la posologie de la metformine et/ou de l'agoniste des récepteurs PPARγ doit être maintenue, et SITAGLIPTINE ARROW administré de façon concomitante.

Quand SITAGLIPTINE ARROW est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

En cas d'oubli d'une dose de SITAGLIPTINE ARROW, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Lorsque l'utilisation de la sitagliptine en association avec un autre médicament antidiabétique est envisagée, les précautions d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale doivent être vérifiées.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 60 à < 90 mL/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 45 à < 60 mL/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à < 45 mL/min), la posologie de SITAGLIPTINE ARROW est de 50 mg une fois par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≥ 15 à < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFG < 15 mL/min), y compris celles nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la posologie de SITAGLIPTINE ARROW est de 25 mg une fois par jour. Le traitement peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse.

Dans la mesure où la posologie doit être adaptée selon la fonction rénale, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l’instauration du traitement par sitagliptine et régulièrement par la suite.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. La sitagliptine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et doit être utilisée avec prudence (voir rubrique 5.2).

Dans la mesure où la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine n’est attendue en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Population pédiatrique

La sitagliptine ne doit pas être utilisée chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans à 17 ans en raison d'une efficacité insuffisante. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. La sitagliptine n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.

Mode d'administration

SITAGLIPTINE ARROW peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

SITAGLIPTINE ARROW ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Pancréatite aiguë

L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement de soutien) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, SITAGLIPTINE ARROW ainsi que les autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés ; si la pancréatite aiguë est confirmée, SITAGLIPTINE ARROW ne doit pas être réintroduit. A utiliser avec prudence chez les patients présentant des antécédents de pancréatite.

Hypoglycémie en association avec d’autres médicaments antihyperglycémiants

Au cours des essais cliniques réalisés avec la sitagliptine soit en monothérapie, soit en association avec des médicaments qui n'entraînent habituellement pas d'hypoglycémie (par exemple, metformine et/ou un agoniste des récepteurs PPARγ), l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine était utilisée en association avec de l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant. Pour réduire le risque d'hypoglycémie, une posologie plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc être envisagée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La sitagliptine est excrétée par voie rénale. Pour atteindre des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles obtenues chez les patients présentant une fonction rénale normale, des posologies plus faibles sont recommandées chez les patients ayant un DFG < 45 mL/min ainsi que chez les patients présentant une IRT nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Lorsque l'utilisation de la sitagliptine en association avec un autre médicament antidiabétique est envisagée, les précautions d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale doivent être vérifiées.

Réactions d'hypersensibilité

Depuis la commercialisation, des cas graves de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés chez des patients traités par sitagliptine. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l’instauration du traitement, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, SITAGLIPTINE ARROW doit être arrêté. Les autres causes éventuelles doivent être évaluées, et un autre traitement pour le diabète doit être instauré.

Pemphigoïde bulleuse

Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la DPP-4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion d’une pemphigoïde bulleuse, SITAGLIPTINE ARROW doit être arrêté.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets d’autres médicaments sur la sitagliptine

Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d’interactions cliniquement significatives en cas d’association avec d'autres médicaments est faible.

Des études in vitro ont révélé que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l’élimination de la sitagliptine dans le cadre d’une insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance rénale terminale (IRT). Pour cette raison, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une IRT, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d’une insuffisance rénale n’a pas été évalué dans une étude clinique.

Les études de transport in vitro ont révélé que la sitagliptine était un substrat de la glycoprotéine P et du système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d’interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L’administration concomitante d’inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n’a pas été évaluée in vivo.

Metformine : chez les patients diabétiques de type 2, l'administration concomitante de doses multiples de 1 000 mg deux fois par jour de metformine et de 50 mg de sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration concomitante d'une dose unique, par voie orale, de 100 mg de sitagliptine et d’une dose unique, par voie orale, de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la C_max de la sitagliptine d'environ 29 % et 68 %, respectivement. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme étant cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative.

Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments

Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la C_max plasmatique de 18 % en moyenne. Aucune adaptation posologique de la digoxine n’est recommandée. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration concomitante de sitagliptine et de digoxine.

Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la sitagliptine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

En raison de l’absence de données chez l'Homme, SITAGLIPTINE ARROW ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Les études effectuées chez l'animal ont révélé que la sitagliptine était retrouvée dans le lait maternel. SITAGLIPTINE ARROW ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Les données chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et femelle. Il n'existe pas de données chez l'Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

SITAGLIPTINE ARROW n'a aucun effet, ou un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportés.

De plus, les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsque SITAGLIPTINE ARROW est administré en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec de l'insuline.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés.

Des hypoglycémies ont été rapportées en cas d'association avec un sulfamide hypoglycémiant (4,7 % – 13,8 %) et avec de l'insuline (9,6 %) (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables sont répertoriés ci-après (tableau 1) par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques avec la sitagliptine en monothérapie versus placebo et depuis la commercialisation

* Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.

^† Voir rubrique 4.4.

^‡ Voir Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS ci-après.

Description des effets indésirables sélectionnés

En plus des effets indésirables liés au médicament, décrits ci-dessus, les effets indésirables rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament et survenus chez au moins 5 %, et plus fréquemment, chez les patients traités par sitagliptine, incluaient l'infection des voies aériennes supérieures et la rhinopharyngite. Des effets indésirables additionnels, rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament, qui ont été plus fréquents chez les patients traités par la sitagliptine (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence > 0,5 % avec la sitagliptine par rapport au groupe témoin), comprenaient l’arthrose et des douleurs aux extrémités.

Lors des études sur l'utilisation concomitante de la sitagliptine avec d'autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment par rapport aux études sur l’utilisation de la sitagliptine en monothérapie. Ces effets incluaient l’hypoglycémie (très fréquent en cas d’association avec un sulfamide et de la metformine), la grippe (fréquent en ca d’association avec de l'insuline [avec ou sans metformine]), des nausées et vomissements (fréquent en cas d’association avec de la metformine), les flatulences (fréquent en cas d’association avec la metformine ou la pioglitazone), la constipation (fréquent en cas d’association avec un sulfamide et de la metformine), l’œdème périphérique (fréquent en cas d’association avec la pioglitazone ou l’association de pioglitazone et de metformine), une somnolence et des diarrhées (peu fréquent en cas d’association avec la metformine) et la bouche sèche (peu fréquent en cas d’association avec l'insuline [avec ou sans metformine]).

Population pédiatrique

Dans les essais cliniques avec la sitagliptine menés chez des patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans et présentant un diabète de type 2, le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes.

Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS

L’étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la population en intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur à l’inclusion du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m²) et 7 339 patients recevant le placebo.

Les deux traitements étaient ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire.

L'incidence globale des événements indésirables graves a été similaire entre les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.

Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide hypoglycémiant à l’inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7 % chez les patients traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi les patients qui n’étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l’inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des allongements minimes de l’intervalle QTc, qui n'ont pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.

En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles seront mises en œuvre, si nécessaire : par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement de soutien.

La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, Inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), code ATC : A10BH01.

Mécanisme d'action

La sitagliptine appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce médicament pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dépendent insulinotropic polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en réponse à un repas. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique.

Un traitement par le GLP-1 ou par des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a amélioré la sensibilité des cellules bêta au glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux d'insuline entraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée à l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de glucose avec, pour conséquence, une diminution de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont glucose-dépendants de sorte que, lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la libération d'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le GIP, la stimulation de la libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà des concentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse normale du glucagon à l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des hormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente la libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose-dépendante. Chez les patients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et de glucagon conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) et une diminution des glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose-dépendant de la sitagliptine se distingue de celui des sulfamides hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d'insuline même lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques.

Dans une étude de deux jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.

L'administration concomitante de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.

Efficacité et sécurité clinique

En résumé, la sitagliptine, administrée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2 (voir tableau 2).

Deux études ont été réalisées afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine en monothérapie. Le traitement par 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en monothérapie, a entraîné des améliorations significatives du taux d'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale à 2 heures versus placebo dans deux études de 18 semaines et 24 semaines. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée. Chez les patients traités par sitagliptine, l'incidence des hypoglycémies observée était similaire à celle observée sous placebo. Dans aucune des études, le poids corporel n'a augmenté par rapport au poids corporel initial au cours du traitement par sitagliptine comparé à une petite diminution chez les patients ayant reçu le placebo.

Dans deux études de 24 semaines réalisées avec la sitagliptine en ajout soit à la metformine dans l'une, soit à la pioglitazone dans l'autre, l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, a permis d'améliorer significativement les paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans ces études, l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine, soit au glimépiride seul, soit à l'association glimépiride/metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine par rapport à ceux sous placebo.

Une étude de 26 semaines versus placebo a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l’association pioglitazone et metformine. L’ajout de la sitagliptine à l’association pioglitazone et metformine a entraîné une amélioration significative des paramètres glycémiques. La modification du poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo. L’incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux traités par placebo.

Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à une dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline non prémélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. L'ajout de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids corporel par rapport au poids corporel initial.

Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie. La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.

Tableau 2. Taux d'HbA1c dans les études versus placebo en monothérapie et en association*

* Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).

^† Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.

^‡ p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.

^§ Taux d'HbA1c (%) à la semaine 18.

^II Taux d'HbA1c (%) à la semaine 24.

^# Taux d'HbA1c (%) à la semaine 26.

^¶ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction de l'utilisation de metformine à la Visite 1 (oui/non), du type d'insuline utilisé à la Visite 1 (prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale. L'analyse par strate (utilisation de metformine et type d'insuline) n'a pas montré de différence significative (p > 0,10).

Une étude de 24 semaines contrôlée versus comparateur actif (metformine) a été réalisée pour comparer l'efficacité et la sécurité de 100 mg de sitagliptine une fois par jour (n = 528) à la metformine (n = 522) chez des patients dont le contrôle de la glycémie est insuffisant avec régime alimentaire et exercice physique et qui n'étaient pas sous traitement contre l'hyperglycémie (sans traitement depuis au moins 4 mois). La dose moyenne de metformine était approximativement de 1 900 mg par jour. La diminution du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs moyennes initiales de 7,2 % a été de -0,43 % pour la sitagliptine et -0,57 % pour la metformine (analyse per protocole). L'incidence globale des effets indésirables gastro-intestinaux considérés comme imputables au traitement a été de 2,7 % chez les patients traités par sitagliptine et de 12,6 % chez ceux traités par la metformine. L'incidence des hypoglycémies n'a pas été significativement différente entre les groupes de traitement (1,3 % pour la sitagliptine et 1,9 % pour la metformine). Le poids corporel a diminué dans les deux groupes par rapport au poids corporel initial (-0,6 kg pour la sitagliptine et -1,9 kg pour la metformine).

Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie, une étude comparant l'efficacité et la sécurité de l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a révélé que la diminution du taux d'HbA1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide. La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg/jour tout au long de l’étude. Cependant, l’interruption du traitement pour manque d’efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients traités par sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids corporel par rapport au poids corporel initial contre un gain de poids significatif chez les patients traités par glipizide (-1,5 kg versus +1,1 kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur de l’efficacité de la synthèse et de la libération de l’insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par glipizide. L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0 %).

Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin d’évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de sécurité de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins 1500 mg) lors du renforcement de l'insulinothérapie. Le taux initial d'HbA1c était de 8,74 % et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients de titrer l'insuline glargine en fonction de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance glycémique capillaire. A la Semaine 24, l'augmentation de la dose quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine et de 24 UI/jour chez les patients recevant le placebo.

La réduction du taux d'HbA1c chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) était -1,31 % comparée à -0,87 % chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine), soit une différence de -0,45 % [IC à 95 % : -0,60 ; -0,29]. L'incidence des hypoglycémies était de 25,2 % chez les patients traités par sitagliptine et insuline (avec ou sans metformine) et de 36,8 % chez les patients traités par placebo et insuline (avec ou sans metformine). La différence était principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3 épisodes ou plus d'hypoglycémie (9,4 vs 19,1 %). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des hypoglycémies sévères.

Une étude comparant la sitagliptine à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour au glipizide à la dose de 2,5 à 20 mg/jour a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Dans cette étude, 423 patients présentant une insuffisance rénale chronique (débit de filtration glomérulaire estimé < 50 mL/min) ont été inclus. Après 54 semaines, la diminution moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,76 % pour la sitagliptine et de -0,64 % pour le glipizide (analyse per protocole). Dans cette étude, le profil d'efficacité et de sécurité de la sitagliptine administrée à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie chez des patients présentant une fonction rénale normale. L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (6,2 %) était significativement plus faible que dans le groupe glipizide (17,0 %). Il y avait également une différence significative entre les groupes en ce qui concerne la modification du poids corporel par rapport au poids corporel initial (-0,6 kg pour la sitagliptine ; +1,2 kg pour le glipizide).

Une autre étude comparant la sitagliptine à la dose de 25 mg une fois par jour au glipizide à la dose de 2,5 à 20 mg/jour a été menée chez 129 patients présentant une IRT et sous dialyse. Après 54 semaines, la diminution moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,72 % pour la sitagliptine et de -0,87 % pour le glipizide. Dans cette étude, le profil d'efficacité et de sécurité de la sitagliptine administrée à la dose de 25 mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie chez des patients présentant une fonction rénale normale. L'incidence des hypoglycémies n'était pas significativement différente entre les groupes de traitement (6,3 % pour la sitagliptine ; 10,8 % pour le glipizide).

Dans une autre étude réalisée chez 91 patients présentant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 50 mL/min), la sécurité et la tolérance du traitement par la sitagliptine à la dose de 25 ou 50 mg une fois par jour étaient généralement similaires à celles du placebo. De plus, après 12 semaines, les diminutions moyennes des taux d'HbA1c (-0,59 % pour la sitagliptine ; -0,18 % pour le placebo) et de la glycémie à jeun (-25,5 mg/dL pour la sitagliptine ; -3,0 mg/dL pour le placebo) étaient généralement similaires à celles observées dans d'autres études en monothérapie chez des patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

L’étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en intention de traiter, avec un taux de HbA1c compris entre ≥ 6,5 et 8,0 % et présentant une maladie cardiovasculaire avérée, avec 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur a l’inclusion du DFGe était ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m²), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont été ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² n’ont pas été recrutés dans cette étude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de ≥ 75 ans et 3 324 patients présentant une insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m²).

Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA1c entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 % (0,01), IC à 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p < 0,001.

Le critère d’évaluation cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du critère composite : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères d’évaluation cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère composite principal ; la mortalité toutes causes ; et le délai de survenue des hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.

Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2 (tableau 3).

Tableau 3. Taux des résultats cardiovasculaires composites et des principaux résultats secondaires

* Le taux d'incidence pour 100 patients-années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec ≥ 1 événement pendant la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).

^† Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d’évaluation composites, les valeurs de p correspondent à un test de non-infériorité cherchant à démontrer que le rapport de risque est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs de p correspondent à un test de la différence des taux de risque.

^‡ L’analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque à l'inclusion.

Population pédiatrique

Une étude en double aveugle de 54 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine à la dose de 100 mg une fois par jour chez des patients pédiatriques (âgés de 10 ans à 17 ans) présentant un diabète de type 2 et ne suivant pas de traitement antihyperglycémiant depuis au moins 12 semaines (avec un taux d’HbA1c de 6,5 % à 10 %) ou ayant reçu une dose stable d'insuline pendant au moins 12 semaines (avec un taux d’HbA1c de 7 % à 10 %). Les patients ont été randomisés pour recevoir 100 mg de sitagliptine une fois par jour ou un placebo pendant 20 semaines.

Le taux d’HbA1c initial moyen était de 7,5 %. Le traitement par 100 mg de sitagliptine n'a pas entraîné d'amélioration significative du taux d'HbA1c à 20 semaines. La réduction du taux d'HbA1c chez les patients traités par sitagliptine (N = 95) était de 0,0 % contre 0,2 % chez les patients traités par placebo (N = 95), soit une différence de -0,2 % (IC à 95 % : -0,7 ; 0,3). Voir rubrique 4.2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale d’une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la dose, l’ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 μM x h et la C_max de 950 nM. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, la sitagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.

L’ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité par rapport à la dose de la C_max et de la C_24h n’a pas été établie (la C_max a augmenté plus que proportionnellement à la dose et la C_24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).

Biotransformation

La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée ; la transformation métabolique est une voie mineure.

Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire sous forme inchangée.

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.

Des données in vitro ont révélé que la sitagliptine n’était pas un inhibiteur des isoenzymes CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n’était pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.

Elimination

Après administration d'une dose orale de [¹⁴C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la semaine qui a suivi l'administration. La t1/2 apparente terminale après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350 mL/min.

L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. La sitagliptine n’est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2 ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2. In vitro, la sitagliptine n’a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI 50 = 160 μM) ou le transport médié par la glycoprotéine P (jusqu’à 250 μM) à des concentrations plasmatiques significatives d’un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine, indiquant que la sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P.

Populations particulières

La pharmacocinétique de la sitagliptine était généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients diabétiques de type 2.

Insuffisance rénale

Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d’une dose réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi que des patients présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. De plus, les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (y compris l’IRT) ont été évalués à l’aide d’analyses pharmacocinétiques de population.

Par rapport aux sujets témoins sains, l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été augmentée respectivement d'environ 1,2 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG ≥ 60 à < 90 mL/min) et de 1,6 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 45 et < 60 mL/min).

Dans la mesure où des augmentations de cette ampleur ne sont pas cliniquement pertinentes, l’adaptation posologique chez ces patients n'est pas nécessaire.

L'ASC plasmatique de la sitagliptine a été approximativement doublée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à < 45 mL/min et a été approximativement multipliée par 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) y compris chez les patients présentant une IRT sous hémodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l'administration). Pour atteindre des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles obtenues chez les patients présentant une fonction rénale normale, des posologies plus faibles sont recommandées chez les patients ayant un DFG < 45 mL/min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de la sitagliptine n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh ≤ 9). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la sitagliptine (à la dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 ans à 17 ans) présentant un diabète de type 2. Dans cette population, l'ASC de la sitagliptine dans le plasma, ajustée en fonction de la dose, était d'environ 18 % inférieure à celle des patients adultes présentant un diabète de type 2 pour une dose de 100 mg. Ceci n'est pas considéré comme étant une différence cliniquement significative par rapport aux patients adultes sur la base de la relation PK/PD plate entre la dose de 50 mg et la dose de 100 mg. Aucune étude avec la sitagliptine n'a été réalisée chez les patients pédiatriques âgés de < 10 ans.

Autres groupes de patients

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données pharmacocinétiques de phase I et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est 19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des expositions correspondant à 67 fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au traitement, dont certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, salivation, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée. De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6 fois l'exposition clinique.

La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néoplasies hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la marge de sécurité élevée (19 fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas considérées comme pertinentes pour l'Homme.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.

Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun effet indésirable.

Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de l'incidence des malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition humaine. Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4/1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (Grade 102), hydrogénophosphate de calcium, croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC/PVdC/Aluminium) de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 et 120 comprimés.

Flacon (PEHD) blanc et opaque, muni d’un bouchon à vis en polypropylène de 30, 500 et 1000 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 552 1 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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ANSM - Mis à jour le : 15/06/2022

Dénomination du médicament

SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé

Sitagliptine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, Inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) - code ATC : A10BH01.

La substance active de SITAGLIPTINE ARROW est la sitagliptine, qui appartient à une classe de médicaments appelés les inhibiteurs de la DPP-4 (inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4), qui diminuent les taux de sucre dans le sang chez les patients adultes atteints de diabète de type 2.

Ce médicament permet d’augmenter les taux d'insuline produits après un repas et diminue la quantité de sucre produite par le corps.

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour diminuer votre taux de sucre dans le sang, trop élevé à cause de votre diabète de type 2. Ce médicament peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments (insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones) qui diminuent le taux de sucre dans le sang et que vous pouvez déjà prendre pour votre diabète, associés à un régime alimentaire et de l’exercice physique.

Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?

Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas assez d'insuline et où l'insuline produite par votre corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut également que votre organisme produise trop de sucre.

Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et amputation.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé ?  

Ne prenez jamais SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé

· si vous êtes allergique à la sitagliptine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé.

Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par sitagliptine (voir rubrique 4).

Si vous remarquez des cloques sur la peau, il peut s'agir d'un état appelé pemphigoïde bulleuse.

Votre médecin pourra vous demander d'arrêter SITAGLIPTINE ARROW.

Prévenez votre médecin si vous avez ou avez eu :

· une maladie du pancréas (telle qu’une pancréatite) ;

· des calculs biliaires, une dépendance à l’alcool ou des taux de triglycérides (une forme de graisse) très élevés dans votre sang.

Ces pathologies peuvent augmenter votre risque d'avoir une pancréatite (voir rubrique 4).

· un diabète de type 1 ;

· une acidocétose diabétique (une complication du diabète avec des taux de sucre élevés dans le sang, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements) ;

· des problèmes rénaux passés ou présents ;

· une réaction allergique à SITAGLIPTINE ARROW (voir rubrique 4).

Ce médicament ne devrait pas entraîner un faible taux de sucre dans le sang car il n’agit pas lorsque votre taux de sucre dans le sang est bas. Cependant, lorsque ce médicament est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, vous pouvez avoir un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie). Votre médecin pourra diminuer la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline.

Enfants et adolescents

Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser ce médicament. Il n'est pas efficace chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans à 17 ans. L’efficacité et la sécurité de ce médicament ne sont pas connues chez les enfants âgés de moins de 10 ans.

Autres médicaments et SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez notamment de la digoxine (médicament utilisé pour traiter les battements de cœur irréguliers et d’autres problèmes cardiaques). Une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut être nécessaire en cas d’association avec SITAGLIPTINE ARROW.

SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse.

On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous allaitez ou envisagez d'allaiter.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n'a aucun effet, ou un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de sensations vertigineuses et de somnolence ont été rapportés, pouvant altérer votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants ou de l'insuline peut provoquer une hypoglycémie, et peut ainsi diminuer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ou à travailler sans appui sûr.

SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est :

· un comprimé pelliculé de 100 mg,

· une fois par jour,

· par voie orale (par la bouche).

Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin pourra vous prescrire des doses plus faibles (telles que 25 mg ou 50 mg).

SITAGLIPTINE ARROW peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Votre médecin pourra vous prescrire ce médicament seul ou avec certains autres médicaments qui diminuent le taux de sucre dans le sang.

Un régime alimentaire et de l'exercice physique peuvent aider votre organisme à mieux utiliser le sucre dans le sang. Il est important de poursuivre le régime alimentaire et l'exercice physique recommandés par votre médecin tout au long du traitement par SITAGLIPTINE ARROW.

Si vous avez pris plus de SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris une dose plus forte de ce médicament que la dose prescrite, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre schéma habituel d'administration. Ne prenez pas de dose double de ce médicament.

Si vous arrêtez de prendre SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé

Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit pour maintenir le contrôle de votre sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en avoir parlé à votre médecin au préalable.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

ARRETEZ de prendre SITAGLIPTINE ARROW et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants :

· douleur intense et persistante dans l’abdomen (au niveau de l’estomac) pouvant s’étendre jusqu’à votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle-ci pourrait être le signe d’une inflammation du pancréas (pancréatite) ;

En cas de réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée, urticaire, cloques sur la peau/desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant provoquer une difficulté pour respirer ou avaler, arrêtez de prendre ce médicament et appelez votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra vous prescrire un traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants après ajout de la sitagliptine à la metformine :

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : hypoglycémie, nausées, flatulences, vomissements.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : maux d’estomac, diarrhée, constipation, somnolence.

Certains patients ont présenté différents types d’inconfort gastrique au début du traitement par l'association sitagliptine/metformine (fréquent).

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant et la metformine :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : faible taux de sucre dans le sang.

Fréquent : constipation.

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine et la pioglitazone :

Fréquent : flatulences, gonflement des mains ou des jambes.

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine en association avec la pioglitazone et la metformine :

Fréquent : gonflement des mains ou des jambes.

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine en association avec l'insuline (avec ou sans metformine) :

Fréquent : grippe.

Peu fréquent : bouche sèche.

Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la sitagliptine administrée seule dans des études cliniques ou au cours de son utilisation depuis l'autorisation de mise sur le marché, administrée seule et/ou avec d'autres antidiabétiques :

Fréquent : hypoglycémie, maux de tête, infection des voies aériennes supérieures, nez encombré ou qui coule et maux de gorge, arthrose, douleur aux bras ou aux jambes.

Peu fréquent : sensations vertigineuses, constipation, démangeaisons.

Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : diminution du nombre de plaquettes.

Fréquence indéterminée : problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à la dialyse), vomissements, douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dorsales, maladie pulmonaire interstitielle, pemphigoïde bulleuse (un type de cloque sur la peau).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est : sitagliptine.

Sitagliptine (sous forme de chlorhydrate de sitagliptine).................................................... 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (grade 102), hydrogénophosphate de calcium, croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Qu’est-ce que SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé.

SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé se présente sous forme de comprimés pelliculés de forme ronde, biconvexes, d’environ 8 mm de diamètre, de couleur beige clair, présentant la mention « SG » gravée sur une face et « 50 » sur l’autre face.

SITAGLIPTINE ARROW 50 mg, comprimé pelliculé est disponible sous plaquettes et en flacon HDPE.

Plaquettes : boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112 et 120 comprimés pelliculés.

Flacon : boîtes de 30, 500 et 1000 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

APL SWIFT SERVICES (MALTA) LIMITED

HF26, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE, HAL FAR

BIRZEBBUGIA, BBG 3000

MALTE

ou

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

ou

GENERIS FARMACEUTICA, S.A.,

RUA JOÃO DE DEUS,

2700-487 AMADORA

PORTUGAL

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).