ANSM - Mis à jour le : 21/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lamivudine........................................................................................................................... 150 mg

Zidovudine........................................................................................................................... 300 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, biconvexe, oblong, gravé « J » et « 59 » de part et d’autre de la barre de cassure sur une face, et une barre de cassure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales. La taille est 17,2 mm x 8,15 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW est indiqué dans le cadre d’associations anti-rétrovirales pour le traitement de l’infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration  

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW est d’un comprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW par voie orale est d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW par voie orale est d'un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité d'emploi est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

Les comprimés de lamivudine/zidovudine ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable.

Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives de lamivudine/zidovudine, ou une réduction de la posologie, s'avèrerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance (voir rubrique 4.4). Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients avec une insuffisance rénale grave (ayant une clairance de la créatinine 30 ml/min), en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Insuffisance hépatique

Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de la glucuroconjugaison. Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés en cas d’atteinte hépatique. Cependant, en cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d’un éventuel ajustement posologique de la zidovudine, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant une mauvaise tolérance hématologique

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Dans ce cas, une diminution de la posologie de la zidovudine est nécessaire et l’administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

Sujet âgé

Aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l’âge.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles (< 0,75 x 10⁹/l) ou taux d’hémoglobine (< 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l). L’utilisation de lamivudine/zidovudine est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les mises en garde et précautions d’emploi relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution d’emploi complémentaire n’existe pour l’association lamivudine/zidovudine.

Au cas où un ajustement posologique s’avère nécessaire, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voir rubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous lamivudine/zidovudine, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par lamivudine/zidovudine (voir rubrique 4.3). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement puis tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. En cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par lamivudine/zidovudine, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieurs à 1,0 x 10⁹/l) (voir rubrique 4.2), une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation posologique de lamivudine/zidovudine n’est pas possible, l’administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque spécialité pharmaceutique.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par lamivudine/zidovudine doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement).

Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présentent des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que lamivudine/zidovudine et lamivudine/zidovudine/abacavir). Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral.

Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement connues sous le nom de pneumonies à Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de lamivudine.

La tolérance et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par lamivudine/zidovudine est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.

Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine

L’association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée

Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent lamivudine/zidovudine peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min. Il n’existe pas de données de sécurité issues d’essais randomisés contrôlés comparant lamivudine/zidovudine aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D’autres événements indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.

Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent lamivudine/zidovudine doivent être surveillés afin de rechercher les événements indésirables liés à la lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d’apparition ou d’aggravation d’une neutropénie ou d’une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l’information produit de la lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec lamivudine/zidovudine. Lamivudine/zidovudine doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé sécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Lamivudine/zidovudine est l’association de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement s’appliquent à lamivudine/zidovudine. Les études cliniques n’ont pas montré d’interaction cliniquement significative entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l’intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d’inhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n’ont pas d’action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d’interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ¯ = diminution ; « = pas de changement significatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; C_max = concentration maximale observée ; CL/F = clairance orale apparente.

Une aggravation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’une augmentation du risque d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d’antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitement d’attaque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d’effets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant par lamivudine/zidovudine et l’un de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l’un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pas d’augmentation significative du risque d’effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentimidine en aérosol, la pyriméthadine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-fœtale du VIH. Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’a pas mis en évidence d’effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine.

Les substances actives de lamivudine/zidovudine peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l’animal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l’hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que lamivudine/zidovudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum.

Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fécondité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée n’est disponible quant à leur effet sur la fécondité chez la femme.

Chez l’homme, la zidovudine s’est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n'est disponible concernant les effets de lamivudine/zidovudine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH, n’ont pu être formellement déterminées.

Lamivudine/zidovudine résulte de l’association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants de Lamivudine/zidovudine sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n’a été observée après administration concomitante des deux produits.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

LAMIVUDINE

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : acidose lactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée, alopécie.

Rare : angioedème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : arthralgies, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue, malaise, fièvre.

ZIDOVUDINE

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chez l’adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1 500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³ (voir rubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B₁₂ à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire).

Rare : aplasie érythrocytaire.

Très rare : anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l’acuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleur abdominale et diarrhée.

Peu fréquent : flatulences.

Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.

Rare : anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée et prurit.

Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies.

Peu fréquent : myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : malaise.

Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l’incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour lamivudine/zidovudine. Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais facilite l’élimination du métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux, code ATC : J05AR01.

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH. La lamivudine est également active sur le Virus de l’Hépatite B (VHB). Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5’-triphosphate (TP) et zidovudine 5’-TP, dérivés actifs qui agissent principalement par arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5’-triphosphate et la zidovudine 5’-triphosphate présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 ; la lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine et interférons-alpha). La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTIs) actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires. La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure de n’importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse disponible sur le marché.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres INTI disponibles sur le marché ; ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.

Expérience clinique

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminue de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujets traités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autres traitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutation M184V, l'apparition des mutations à l'origine de résistances à la zidovudine et la stavudine a également été retardée (TAMs : Thymidine Analogue Mutations).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l’association lamivudine/zidovudine et la réponse clinique au traitement est encore à l’étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de lamivudine). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre lamivudine/zidovudine avec lamivudine 150 mg comprimé et zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. L’effet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre lamivudine/zidovudine et lamivudine 150 mg et zidovudine 300 mg donnés séparément chez le sujet à jeun.

Suite à l’administration d'une dose unique lamivudine/zidovudine à des volontaires sains, les valeurs moyennes de C_max de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (coefficient de variation / CV : 32 %) et 2,0 μg/ml (CV : 40 %), et les valeurs correspondantes de l'Aire Sous la Courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml (CV : 20 %) et 2,4 μg.h/ml (CV : 29 %). Les valeurs médianes de T_max mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h (0,25 - 2,00). Le taux d’absorption (Aire Sous Courbe : ASC_∞) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de lamivudine/zidovudine chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse d’absorption (C_max, T_max) soit légèrement ralentie. En conséquence, lamivudine/zidovudine peut être administré en dehors ou au cours des repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution

Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine plasmatique est faible (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Lamivudine/Zidovudine.

Un certain nombre d’observations montre que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique n’est pas connue.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’un faible taux de liaison protéique.

Le composé 5’-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (voir rubrique 4.2).

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Css_max étaient de 4,45 μM (1,19 μg/ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/m² de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à la posologie de 180 mg/m² de surface corporelle. Des doses de 180 mg/m² de surface corporelle administrées quatre fois par jour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire (ASC24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m² trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/m² deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC journalière et C_max) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC_0-12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse

Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les principaux effets biologiques, cliniquement significatifs, observés après administration de l’association de la lamivudine et de la zidovudine ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans les tests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques, ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. Un effet clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale de doses répétées. Un nombre important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœtale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l’homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Le potentiel carcinogène de l’association lamivudine-zidovudine n’a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence.

Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par l’US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12ème au 18ème jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d’une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur le risque carcinogène chez l’Homme.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats femelles pendant la période d’organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations fœtales. Aucune preuve de l’augmentation de la fréquence d’anomalies fœtales n’a été observée aux doses plus faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon de maïs (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable se présente sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium) et sous flacons PEHD avec un bouchon en polypropylène.

Présentations :

60 et 180 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes.

60 comprimés pelliculés sécables sous flacons PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 828 1 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium)

· 34009 300 828 2 9 : 60 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 623 5 6 : 180 comprimés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.

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ANSM - Mis à jour le : 21/08/2023

Dénomination du médicament

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Lamivudine/zidovudine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux - code ATC : J05AR01.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) chez l'adulte et l’enfant.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW contient deux substances actives qui sont utilisées dans le traitement de l’infection par le VIH : la lamivudine et la zidovudine. Toutes deux appartiennent à une classe de médicaments appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW ne guérit pas complètement l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps, et la maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs, importants pour aider votre corps à combattre les infections.

Tout le monde ne répond pas au traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW de manière identique.

Votre médecin s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  

Ne prenez jamais LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable :

· si vous êtes allergique à la lamivudine ou à la zidovudine, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous avez un taux très bas de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie).

Si vous pensez être dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable.

Certaines personnes traitées par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW ou par d'autres associations de traitements contre le VIH sont plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de ces risques supplémentaires :

· si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW sans l'avis de votre médecin, car votre hépatite peut se réactiver) ;

· si vous avez une maladie des reins ;

· si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme).

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Il évaluera si ce traitement peut vous convenir. Lors de ce traitement, vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses de sang. Pour plus d'informations, reportez-vous à la rubrique 4.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants

Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes devant vous alerter pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW.

Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH » à la rubrique 4 de cette notice.

Enfant

Sans objet.

Autres médicaments et LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans ordonnance.

N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un nouveau médicament pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW.

Ne prenez pas les médicaments suivants avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW :

· d’autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH ou de l’infection par le virus de l’hépatite B ;

· l’emtricitabine, utilisée dans le traitement de l’infection par le VIH ;

· la stavudine, utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH ;

· la ribavirine ou des injections de ganciclovir, utilisés dans le traitement des infections virales ;

· de fortes doses de cotrimoxazole, un antibiotique ;

· la cladribine, utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes.

Prévenez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments.

Certains médicaments sont susceptibles de faire apparaître plus fréquemment des effets indésirables, ou d'aggraver des effets indésirables existants. Ceux-ci comprennent :

· le valproate de sodium, utilisé dans le traitement de l'épilepsie ;

· l'interféron, utilisé dans le traitement d’infections virales ;

· la pyriméthamine, utilisée dans le traitement du paludisme et d'autres infections parasitaires ;

· la dapsone, utilisée pour prévenir la pneumonie et traiter des infections de la peau ;

· le fluconazole ou la flucytosine, utilisés dans le traitement des infections fongiques telles que la candidose ;

· la pentamidine ou l'atovaquone, utilisés dans le traitement des infections parasitaires telles que la PCP (Pneumonies à Pneumocystis jirovecii) ;

· l'amphotéricine ou le cotrimoxazole, utilisés dans le traitement des infections fongiques et bactériennes ;

· le probénécide, utilisé dans le traitement de la goutte et d'autres affections similaires, et donné avec certains antibiotiques afin d’en améliorer l'efficacité ;

· la méthadone, utilisée comme substitut de l'héroïne ;

· la vincristine, la vinblastine ou la doxorubicine, utilisées dans le traitement du cancer.

Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.

Certains médicaments peuvent interagir avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW.

Ceux-ci comprennent :

· la clarithromycine, un antibiotique.

Si vous êtes traité par la clarithromycine, prenez votre dose au moins 2 heures avant ou après celle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW ;

· la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l'épilepsie.

Prévenez votre médecin si vous prenez de la phénytoïne. Il pourrait être amené à intensifier votre suivi médical pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW ;

· les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s’ils sont utilisés régulièrement.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si une grossesse survient ou si vous envisagez de concevoir un enfant, discutez avec votre médecin des risques encourus et des bénéfices attendus d'un traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW, pour vous et votre bébé.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le fœtus.

Si vous avez pris LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.

Allaitement

L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH peut se transmettre à l'enfant par l'intermédiaire du lait maternel.

Une petite quantité des composants de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW peut également passer dans le lait maternel.

Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter : parlez-en à votre médecin dès que possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW peut provoquer des vertiges ou d'autres effets indésirables pouvant diminuer votre vigilance.

Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne vous sentiez parfaitement bien.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé sécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Avalez les comprimés de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW avec de l’eau.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés en entier, vous pouvez les écraser et les mélanger à une petite quantité de nourriture ou de boisson ; vous devez avaler la totalité du mélange immédiatement.

Consultez régulièrement votre médecin

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW vous aide à contrôler votre maladie. Vous devez continuer à prendre ce médicament chaque jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à l'infection par le VIH.

Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW sans son avis.

Quelle quantité de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW aurez-vous besoin de prendre ?

Adultes et adolescents à partir de 30 kg

La dose habituelle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW est d’un comprimé deux fois par jour.

Prenez vos comprimés à heures régulières, en espaçant chaque prise d'environ 12 heures.

Enfants pesant entre 21 et 30 kg

La dose habituelle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW au début du traitement est d’une moitié de comprimé (½) à prendre le matin, et d’un comprimé entier à prendre le soir.

Enfants pesant entre 14 et 21 kg

La dose habituelle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW au début du traitement est d’une moitié de comprimé (½) à prendre le matin, et d’une moitié (½) de comprimé à prendre le soir.

Pour les enfants pesant moins de 14 kg, la lamivudine et la zidovudine (les substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW) devront être prises séparément.

Si vous avez pris plus de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n’auriez dû

Si vous avez accidentellement pris plus de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW que vous n’auriez dû, contactez votre médecin, votre pharmacien ou le service d’urgence de l’hôpital le plus proche, pour avis.

Si vous oubliez de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez la dose oubliée dès que possible, puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW entraîne souvent une perte de masse graisseuse au niveau des jambes, des bras et du visage (lipoatrophie). Il a été montré que cette perte de graisse corporelle n’est pas complètement réversible après l’arrêt de la zidovudine. Votre médecin doit surveiller les signes évocateurs d’une lipoatrophie. Informez votre médecin si vous remarquez une perte de masse graisseuse au niveau de vos jambes, de vos bras ou de votre visage. L'apparition de ces signes impose l'arrêt du traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW et son remplacement par un autre traitement contre le VIH.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet indésirable de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en elle-même. Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

En dehors des effets indésirables de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le VIH. II est important que vous lisiez les informations mentionnées ci-après, au paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ».

Effets indésirables très fréquents

Ils peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 :

· maux de tête ;

· envie de vomir (nausées).

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 :

· vomissements ;

· diarrhée ;

· crampes d’estomac ;

· perte d’appétit ;

· sensation de vertige ;

· fatigue, manque d’énergie ;

· fièvre (température corporelle élevée) ;

· sensation généralisée de malaise ;

· troubles du sommeil (insomnie) ;

· douleurs musculaires et sensation d’inconfort ;

· douleurs articulaires ;

· toux ;

· nez irrité ou nez qui coule ;

· éruption cutanée ;

· chute des cheveux (alopécie).

Les effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :

· un faible nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie ou leucopénie) ;

· une augmentation du taux d'enzymes du foie ;

· une augmentation de la quantité de bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang ; pouvant entraîner un jaunissement de la peau.

Effets indésirables peu fréquents

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 :

· essoufflement ;

· gaz (flatulences) ;

· démangeaisons ;

· faiblesse musculaire.

Un effet indésirable peu fréquent pouvant être révélé par une analyse de sang est :

· une diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation (thrombocytopénie) ou de tout type de cellules sanguines (pancytopénie).

Effets indésirables rares

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000 :

· réaction allergique grave entrainant un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer ;

· troubles du foie tels que : jaunisse, augmentation de la taille du foie ou augmentation des graisses dans le foie, inflammation du foie (hépatite) ;

· acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang ; voir le paragraphe suivant « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ») ;

· inflammation du pancréas (pancréatite) ;

· douleurs au niveau de la poitrine ; maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie) ;

· convulsions ;

· sentiment d'anxiété ou de dépression, manque de concentration, envie de dormir ;

· indigestion, modification du goût ;

· modification de la couleur des ongles, de la peau ou de l'intérieur de la bouche ;

· symptôme pseudo-grippal - frissons et sueur ;

· fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles) ;

· sensation de faiblesse au niveau des membres ;

· altération du tissu musculaire ;

· engourdissement ;

· envie fréquente d'uriner ;

· augmentation du volume des seins chez les hommes.

Les effets indésirables rares pouvant être révélés par une analyse de sang sont :

· l’augmentation d'une enzyme appelée amylase ;

· l'absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse (érythroblastopénie).

Effets indésirables très rares

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 000 :

Un effet indésirable très rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :

· l'absence de production de nouveaux globules rouges et blancs par votre moelle osseuse (anémie aplasique).

Si vous constatez des effets indésirables

Si vous ressentez que l’un des effets indésirables mentionnés s’aggrave ou devient gênant ou si vous ressentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH

D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs médicaments, tels que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW.

Réactivation d’infections

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque-là non diagnostiquées, surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent également survenir après que vous avez commencé à prendre votre traitement contre votre infection par le VIH. Ces maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez n’importe quel signe d'infection ou d'autres symptômes tels qu’une faiblesse musculaire, une faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer immédiatement votre médecin afin d’obtenir le traitement nécessaire.

Si vous développez un ou plusieurs de ces symptômes pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW : informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans avis médical.

L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais grave

Certaines personnes traitées par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW, ou par d'autres médicaments similaires (INTI) peuvent développer une maladie appelée acidose lactique, accompagnée d'une augmentation de la taille du foie.

L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable est rare. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de traitement. Cette maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes internes.

L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, ou en cas d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.

Les signes indicateurs d'une acidose lactique comprennent :

· une respiration profonde, rapide ; des difficultés à respirer ;

· une somnolence ;

· un engourdissement ou une sensation de faiblesse au niveau des membres ;

· une envie de vomir (nausées), des vomissements ;

· des douleurs au niveau de l'estomac.

Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW afin de détecter tout signe pouvant indiquer un début d'acidose lactique. Si l'un des symptômes listés ci-dessus se manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète : consultez votre médecin dès que possible.

Vous pouvez développer des problèmes osseux

Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :

· sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps ;

· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes ;

· consomment de l'alcool ;

· ont un système immunitaire très affaibli ;

· sont en surpoids.

Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :

· une raideur au niveau des articulations ;

· des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule) ;

· des difficultés pour se mouvoir.

Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes : informez-en votre médecin.

D'autres effets indésirables peuvent être révélés par une analyse de sang

Le traitement par association d'antirétroviraux peut également causer :

· une augmentation des taux d'acide lactique dans le sang, pouvant, dans de rares cas, entraîner une acidose lactique.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable  

· Les substances actives sont :

Lamivudine..................................................................................................................... 150 mg

Zidovudine..................................................................................................................... 300 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

· Les autres composants sont :

Noyau : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon de maïs (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.

Qu’est-ce que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé sécable.

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable blanc à blanchâtre, biconvexe, oblong, gravé « J » et « 59 » de part et d’autre de la barre de cassure sur une face, et une barre de cassure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE ARROW 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable se présente sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium) et sous flacon PEHD avec un bouchon en polypropylène.

Présentations :

60 et 180 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes.

60 comprimés pelliculés sécables sous flacons PEHD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

APL SWIFT SERVICES (MALTA) LIMITED

HF26, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE, HAL FAR

BIRZEBBUGIA, BBG 3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).